自青霉素发现以来，大量天然和合成型的抗菌药物被开发和使用，成为人类对抗细菌感染的有力武器。在越来越严重的耐药形势下，人类或许即将面临无新药可用的局面。为保障人类健康和畜牧业健康持续发展，开发有效的治疗方案和寻找新型抗菌药物或抗菌增效剂势在必行。
中国农业大学朱奎教授和沈建忠院士在Nature Microbiology在线发表题为“A broad-spectrum antibiotic adjuvant reverses multidrug resistant Gram-negative pathogens”的研究论文。该研究发现一种新型线性短肽SLAP-S25，对多种革兰氏阴性菌均具有抗菌效果。同时，SLAP-S25可作为抗生素增效剂，提高多种抗生素包括四环素、万古霉素、氧氟沙星、利福平和多粘菌素对多重耐药大肠杆菌的抗菌效果。通过构效关系分析揭示SLAP-S25的苯环侧链是其发挥作用的活性中心。发现SLAP-S25与革兰氏阴性菌外膜主要成分脂多糖（LPS）结合后破坏外膜完整性，导致外膜通透性增加。有趣的是，SLAP-S25与LPS的结合不受MCR酶修饰的影响。随后，SLAP-S25靶向识别细菌内膜的磷脂酰甘油（PG），推测其与PG头部基团的磷酸根结合，增加细菌内膜的通透性。SLAP-S25通过双重作用大大提高了革兰氏阴性菌内膜和外膜的通透性，促进多种抗菌药物在细菌的胞内累积，从而发挥增效作用。在动物感染模型，包括大蜡螟细菌感染模型，小鼠腹膜炎-败血症模型，小鼠腿部感染模型中，SLAP-S25与多粘菌素联合应用显著提高了多耐药大肠杆菌感染大蜡螟和小鼠的存活率，降低了小鼠心、肝、脾、肺、肾等脏器中的细菌载量。此外，在腿部感染模型中，SLAP-S25及多粘菌素联合应用也显著降低了小鼠腿部的细菌载量。
以上结果表明，SLAP-S25是一种新型抗菌增效剂的先导化合物，具有较理想的成药性。同时，新发现的药物作用靶点PG为活性分子筛选和新型抗菌药物开发提供了新思路。
