7月17日，抗体药物实验室周末学术沙龙由孙晓娟博士主讲。孙博士分享了一篇题为“A substrate-specific mTORC1 pathway underlies Birt-Hogg- Dubé syndrome”的论文。
mTORC1复合体是细胞响应外界刺激调节生长代谢和维持稳态平衡的中心。mTORC1在细胞溶酶体表面激活，磷酸化下游底物S6K、4E-BP1和转录因子TFEB等来促进细胞的合成代谢。生长因子、氨基酸和葡萄糖能量水平改变都可调控mTORC的活性。生长因子的加入可解除TSC对GTPase Rheb的抑制。FNIP-FLCN和GATOR1则分别调控Rag GTPase Rag C/D和Rag A/B的GTP-GDP状态转换。Rheb和RagGTPase控制mTORC1膜定位和激活。
Birt-Hogg-Dubé syndrome患者表现为多器官囊肿和肿瘤，由FLCN基因突变造成。FLCN控制RagC/DGTP-GDP的转换，RagA/B(GTP)-RagC/D(GDP)是RagGTPase异二聚体的激活形式。本研究细致地解析了细胞氨基酸水平变化可特异地调控mTORC1对转录因子TEFB磷酸化，揭示了Birt-Hogg- Dubé syndrome背后的致病机制。
本研究说明了mTORC1对TFEB的负调控依赖于FLCN对RagC/D的活性调控。这一激活机制只响应氨基酸水平的改变。作为细胞代谢调控的中心，mTORC1对底物特异的调控，对上游信号的差别响应则需要更深入的探索。
