8月1日，抗体药物实验室周末学术沙龙由新入职博士郭伟凯主讲。郭博士重点介绍了其博士期间的研究工作。
B 细胞淋巴瘤因子 6（B-cell lymphoma 6, BCL6）是一类转录抑制因子，属于 BTB/POZ（bric-a-brac, tramtrack, broad complex/poxvirus zinc finger）结构家族的成员。在生理条件下，其与生发中心的形成密切相关。BCL6是一种转绿抑制 因子，被BCL6抑制的基因涉及到细胞的活化，分化，DNA损伤以及凋亡等，因此BCL6的异常表达往往会导致肿瘤的发生和发展。近年来越来越多的研究表 明，BCL6在包括弥漫大B细胞淋巴瘤在内的多种类型的肿瘤中高表达，并且还广泛的参与到肿瘤的耐药中，使用BCL6小分子抑制剂或肽类抑制剂能够有效的 杀死肿瘤，并且能够克服肿瘤的耐药，因此BCL6已经成为治疗癌症的有希望的靶标。随着BCL6生物学功能研究的深入，众多的研究者正致力于研发新型高效的BCL6小分子抑制剂用于肿瘤治疗。截至目前，虽然已经报道了多个BCL6小分子抑制剂，然而在体内外均具有高活性的BCL6小分子抑制剂还未见报道，因此设计并合成在体内外均具有高活性的 BCL6 小分子抑制剂具有巨大的学术价值和应用前景。
为了得到在体内外均具有高活性的BCL6小分子抑制剂，课题组通过与华东师大易正芳研究员课题组合作构建了从体外到体内，从分子水平到细胞水平再到动物水平的药物筛选体系。通过应用上述筛选体系对本实验室内部小分子化合物库进行了筛选，结果发现化合物ZB979 (N-苯基-4-嘧啶二氨基类结构) 在20 μM 能够显著抑制BCL6与其共抑制因子SMRT的相互作用，并以 ZB979为先导化合物，通过综合运用基于结构的药物设计方法（SBDD）和计算机辅助药物设计（CADD）等策略对其进行了全面的结构改造，最终得到了一系列新型N-苯基-4-嘧啶二胺基类BCL6小分子抑制剂。通过生物活性评价，研究者发现多个化合物的活性优于阳性化合物FX1（HTRF：IC50 = 37.7 ± 3.6 μM），其中化合物14j（HTRF：IC50 = 0.47 ± 0.08 μM）的活性是FX1的70多倍。进一步的研究表明化合物14j在体外以剂量依赖性方式上调BCL6下游靶基因的表达，其效果优于10倍浓度下的阳性化合物 FX1。此外，化合物14j在10 mg/kg/3d的剂量下显著抑制小鼠生发中心的形成、干扰Tfh细胞的分化并破坏免疫球蛋白亲和力的成熟。更为重要的是，化合物14j显著抑制小鼠体内肿瘤的生长。
总的来说，郭博士及团队成员综合利用药物化学、计算机辅助药物设计以及分子生物学等手段，设计并合成了一系列新型N-苯基-4-嘧啶二胺基类BCL6抑制剂。通过体内外的生物活性评价，发现上述化合物在体内外均具有良好的BCL6抑制活性，其显著优于现有BCL6小分子抑制剂。他们新设计并合成的BCL6抑制剂未来有望成为潜在的治疗肿瘤的临床前候选化合物。
